■中国科学报记者 韩天琪 

　　随着我国老龄人口的快速增加，“老龄化社会”已经成为关乎人口、疾病和经济学研究的重要问题。而阿尔茨海默氏症，作为老年人口的多发疾病，近几年得到了社会的广泛关注。

　　“与其他疾病一样，人在出生、成长、衰老到死亡的过程中不断地与周围环境产生交互作用。基因与环境共同影响着阿尔茨海默氏症的病发情况。”近日，在中国科技馆举办的“中科馆大讲堂”上，中科院北京基因组所研究员雷红星如是说。

　　老年人的高风险疾病 

　　阿尔茨海默氏症（以下简称AD）是脑部神经性退行性疾病。“国际国内研究都表明，AD的发病与人体的整体系统相关。这意味着AD患者不仅仅局限于脑部，而且整个身体发生了变化。”雷红星提示道。

　　AD是老年人的高风险疾病。西方国家的统计数据显示，AD在美国有500万患者。按人口比例推算，中国AD患者的数量应该是很庞大的。2000~2013年，诸如艾滋病、心脏病、中风等疾病的致死因素呈下降趋势，但AD的致死率却呈上升状态，这表明直至目前我们还尚未找到攻克这个疾病的有效办法。

　　“AD最初的症状是记忆缺失，在大概七八年的疾病恶化过程中，该病对人脑部的损害越来越严重。我们知道，人的行为基本受脑部特定区域控制，大脑特定部位的损害会反过来体现在人的行为当中。最终导致老人失去生活自理能力。”雷红星说道。

　　雷红星介绍，AD发病的风险因素很多，第一个是年龄，年龄越大，患此疾病的风险就越高。“一般来说，85岁之后有40%~50%的概率会得此疾病。女性的认知能力下降速度随着年龄的增长要快一些，风险要高一些。教育程度低的人群患此疾病的风险要高一些。”雷红星解释道。

　　科学研究表明，AD的发病和健康、环境、生活习惯之间的关系是错综复杂的。不良的饮食习惯、缺乏锻炼和炎症性疾病，如心脏病、中风、高血压等循环系统疾病，糖尿病、肥胖、脂肪堆积等代谢系统疾病，与导致罹患AD的风险提高相关。国外最新研究则印证了不良生活方式其实是通过影响基因功能，从而最终导致疾病。

　　“相比于高脂、高糖、高盐、高热量的饮食，鱼虾、素食的饮食习惯可以降低AD的患病风险。运动和锻炼对降低患病风险也有好处。体力和智力方面的活动需得到同等重视。智力方面需做一些挑战自己的事情，比如从来没画过画的人学习画画，没写过书法的人学习书法，总之就是刺激大脑神经元的兴奋性。此外还要多与家人交流、与社会打交道。”雷红星说道。

　　不同类型AD与基因的关系 

　　2009年，英国和法国两个科研小组分别在新一期英国《自然·遗传学》杂志上报告说，他们新发现3个与阿尔茨海默氏症有关的基因。

　　由英国加的夫大学研究人员领导的研究小组报告说，他们进行了迄今最大规模的阿尔茨海默氏症基因研究，共分析了超过1.6万人的基因图谱，最终发现了名为CLU和PICALM这两个基因与阿尔茨海默氏症有关。

　　另一个由法国研究人员领导的研究小组报告说，他们分析了数千名阿尔茨海默氏症患者的基因图谱，在发现CLU基因与这一病症有关的同时，还发现一种名为CR1的基因也与阿尔茨海默氏症有关。

　　据雷红星介绍，AD分为早发型和晚发型，早发型一般发病于30~60岁，多与家族遗传直接相关。

　　“早发型AD绝大多数是由三个基因的突变造成的。如果一个家庭中父母任意一方带有此基因突变，而孩子又通过遗传得到此基因突变的话，那么对早发型AD来说将具有决定性作用。”不过，雷红星接着解释道，早发型AD在AD发病人群中占到的比例很小，一般在5%以下，大多数AD患者是晚发型，占到全部发病的95%。“晚发型AD则与这三个基因的突变没什么关系。”

　　晚发型AD的风险基因中，风险最大的是APOE。最常见的APOE基因型是Ⅲ型，有80%以上的正常人群是Ⅲ型，还有大概百分之十几的Ⅳ型，以及更少数的II型，其中导致AD风险的基因型是Ⅳ型。“如果一对染色体中的一条携带Ⅳ型APOE基因，则患病的风险比常人高三倍以上。若一对染色体都携带Ⅳ型APOE基因则风险在十倍以上。”雷红星说道。

　　AD发生机制研究新进展 

　　AD的发生通常经历以下四个阶段。AD前期称之为“轻度认知障碍”，其表现为记忆力比同龄老人差，行动不便，嗅觉衰退。轻度AD患者的表现为迷路、算数字经常算错，重复问同样的问题、处理日常事务的能力下降、性格和行为方面的异常和变化。中度AD患者无法辨认熟悉的人，无法学习新的东西，无法做有复杂程序性的事情，无法适应新的环境，易有恐惧情绪。重度AD患者无法与人正常交流，只能依靠别人照顾，常年卧床不起。“确诊一个人是否已经患有AD需要认知测试，其中有关于记忆力、注意力、解题、记数等等的测试，同时需要做常规的血检、尿检、脑影像等排除其他疾病的可能。”雷红星说。

　　人们一般认为脑萎缩是衰老时不可避免的问题，人的脑容量会随着年龄的增长一点点变小。不过据雷红星介绍，AD患者除了脑容量变小外，还有一些更严重的问题。

　　上世纪80年代中期，“淀粉样蛋白假说”被提出，该假说认为，是大脑中的淀粉样蛋白沉积引发了神经元纤维缠结阻塞神经元内部，导致神经细胞死亡及炎症，恶性循环性的大量细胞死亡随即出现。

　　研究发现，健康的神经元是清晰且干净的，而AD患者的神经元的间隙有斑块，神经元中还有缠结。这些斑块和缠结是怎么来的呢？

　　“斑块的组成部分是APP基因编码的蛋白质剪切形成的肽段，正常情况下，它是帮助神经传导的，不正常集聚情况下，会阻碍神经的传导。除此之外，宏观方面神经网络会在这种情况下出现局部断裂。”雷红星解释道。

　　一般认为，在AD的个体发病历程中，出现记忆问题之前的十年左右时间，大脑中的神经元即开始出现斑块和缠结。所以，一旦临床上诊断出AD患者确诊患病，脑部的神经元及神经网络问题可能已经有了长达十几年的积累。

　　“可见，早期诊断在AD的发病机制中就显得尤为重要。”雷红星说道。

　　AD的基因组学研究方法 

　　最后，雷红星介绍了AD的基因组学的三个前沿热点方向。

　　第一是用芯片或测序技术研究AD的遗传风险。早发型AD一般通过家系进行研究。对早发型AD遗传的家族中患病和未患病人进行基因检测，二者对比即可发现哪些位点发生了突变，哪些突变导致发病。晚发型AD一般只能作全基因组研究，全基因组有几十亿个碱基，芯片技术只能涵盖其中重要的常见变异位点，要想知道更全的信息需要全基因组测序技术。

　　脑转录组也是AD基因组学研究的重要方向之一。一些AD病人在去世前同意在去世后将脑部捐出来，进行脑部神经元研究，以观察其基因表达与正常人的差异。这类实验的难度在于要测RNA，而RNA是不稳定的，要测其基因表达必须要在其宣布死亡几个小时之内进行样本冻存，这在伦理上也在讨论当中。

　　干细胞技术可以把体细胞转化为干细胞和神经细胞等特定类型的细胞。干细胞技术在AD领域也有广泛的应用前景，比如研究AD风险基因变异的分子机理，以及潜在的神经再生和修复等方面的应用等。“不过这些还都在起步和探索阶段。”雷红星最后说道。